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吉田 勝; 浅野 雅春; 嘉悦 勲; 今井 強一*; 真下 透*; 湯浅 久子*; 山中 英寿*; 鈴木 慶二*; 森田 泰司*
人工臓器, 16(3), p.1333 - 1336, 1987/03
低温放射線重合法で調製したシスプラチンを含むvinyl copolymer針をウィスター系ラットの腎臓に埋入した。この針からシスプラチンが徐々に放出され、結果的に針周囲・組織が壊死化した。針周囲の組織壊死の立体像はラグビーボール状で、その中心に針が位置している形態を示した。この場合、針表面から外側へ向っての壊死の組織形態は凝固壊死層、融解壊死層そして非壊死(正常組織)からなることが分った。このような組織形態はurokinase(フィブリン溶融酵素)、lipase(脂肪分解酵素)およびtrypsin(タンパク質分解酵素)のような酵素をシスプラチンと共存させた時に顕著に変化した。すなわち、針埋入から7日目で比較した場合、非酵素もしくはurokinase含有系の壊死形態は殆んどが凝固壊死であったのに対し、lipaseおよびtrypsin含有系のそれは逆に融解壊死からなっていることが組織所見(HE染色)から判明した。
嘉悦 勲
人工臓器, 16(6), p.1747 - 1748, 1987/00
人工材料に関連した制癌技術のこの1年間の研究の動向をレビューしたものである。特にDDS(drug delivery system)のこの分野への応用が中心になる。Implantableな制癌薬複合DDSの研究とInjectableな制癌薬結合(または複合)DDSの2つの研究の流れがあり、前者が局所化学療法やホルモン療法などの形で着実にすすめられている一方、後者の研究が急速に活発化してきたことが、この1年の目立った動きである。ImplantableなDDSの前立腺癌(ホルモン療法)での臨床研究にはみるべき成果があった。免疫療法への試みも行われ始めている。一方、InjectableなDDSでは、スマンクスなどの高分子医薬が顕著な成績を挙げており、またリポソームやリピッドマイクロスフイアを用いた基礎的な研究が活発化している。
嘉悦 勲; 吉田 勝; 浅野 雅春; 久保 長生*; 嘉多村 孝一*; 大川 智彦*; 牧田 登之*; 今井 強一*; 真下 透*; 湯浅 久子*; et al.
人工臓器, 15(1), p.210 - 213, 1986/00
制癌剤含有ポリマー複合体を癌組織に投与した場合、薬物の組織浸透により壊死が起るが、その範囲が限定されているため、これを拡大するために、新しい担体ポリマーと薬物及びadditiveなどの組合せの検討を行なった。その結果、ラットの正常肝組織に対しては、シスプラティンを含有したDL-アラニン/
-エチル-L-アスパラテートコポリマーの複合体が薬物滲透、組織壊死の両面で最も良好であることがわかった。次いで、この系を担癌動物にも使用して有効性をしらべたところ、顕著な壊死効果が認められた。コポリペプチド以外の生体消化性ポリマーについても、担体としての効果を検討し、消化性の速いものほど有効であることを認めた。
嘉悦 勲; 吉田 勝; 浅野 雅春; 久保 長生*; 喜多村 孝一*; 今井 強一*; 真下 透*; 湯浅 久子*; 山中 英寿*; 鈴木 慶二*
人工臓器, 15(1), p.214 - 217, 1986/00
低温放射線重合法によってnonbiodegrable vinyl copolymer中に制癌剤を包含し、徐放性針状複合体(1.6mm径、5mm長)を調製した。cisplatinを含む複合体針をウィスター系ラットの腎臓に7日間にわたって埋入留置した時、制癌剤のin vivo累積放出量は仕込みの12%であった。この値は複合体針の埋入箇所の違いによって著明に異なった。例えば、cisplatinのin vivo累積放出量は皮下埋入に対し38%、肝臓埋入に対し21%そして脳埋入に対し7%を示した。一方、徐放性制癌剤による組織壊死範囲は制癌剤の種類によって著しく異なり、例えば腎臓に対する壊死の場合、その作用はcisplain
MMCADMACNU5-FUの順に減少した。しかし、脳の場合、組織の壊死作用はACNUの方がcisplatinより顕著に有効であった。従って、組織の違いによっても、徐放性制癌剤の壊死作用が異なることが結論できた。これらの結果に基づいて、ACNU含有複合体針を中心に脳腫瘍領域に適用を試みた。
吉田 勝; 浅野 雅春; 嘉悦 勲; 今井 強一*; 真下 逡*; 湯浅 久子*; 山中 英寿*; 鈴木 慶二*
人工臓器, 14(2), p.809 - 812, 1985/00
テストステロンを含む卵状の生体非分解ポリマー義睾丸を親水性ビニルモノマーの低温放射線重合によって調整した。得られた義睾丸は1個当り約2.05g(40wt%テストステロン含有)の重さをもつ。この義睾丸からのテストステロンの媒液中(水が主成分)における放出速度はビニルモノマーに対するテストステロンの溶解性(生成ポリマー中での分散状態)および得られたポリマー担体の親水性に依存することが分った。すなわち、テストステロンの溶解性とポリマーの親水性の増加とともに、義睾丸からのテストステロンの放出は著明に増大した。本研究ではHEMA/HPMA(70/30)コポリマーより成る義睾丸を去勢した家兎の陰のう部位に埋入留置した。この義睾丸からのテストステロンのみかけのin vivo平均放出速度は1.2mg/dayであった。一方、血清テストステロン濃度は、初期段階でゆるやかに減少し、そののち10mg/mlで一定値を維持した。
吉田 勝; 浅野 雅春; 嘉悦 勲; 今井 強一*; 真下 透*; 湯浅 久子*; 山中 英寿*; 久保 長生*
人工臓器, 14(2), p.830 - 833, 1985/00
放射線重合法・加圧加熱溶融法によってポリマー担体(7mg)中に制癌剤(5mg)を包含し、除放性機能と局所療法を目的とする種々の針状複合体を調製した。この複合体をラットの正常肝臓に挿入し薬物拡散と組織壊死の範囲をコントロールすることを目標として、その壊死状態を検討した。cisplatinを含む生体分解copoly(DL-alanine/-ethyl-L-aspartate,75/25)を用いた時に最大壊死範囲(14mm径)が観察された。この場合、組織壊死は複合体挿入から3日目で最大に達した。複合体からの制癌剤の放出パターンが微量長期放出および多量短期放出タイプの場合、組織壊死は上記の範囲より著しく狭くなった。従って、肝臓組織を広範囲に壊死化するには、複合体からの制癌剤のin vivo放出は試験開始から3日程度の期間に集中させ、この期間に仕込み制癌剤量の90%以上を放出させるような複合体系が望ましいと結論した。
嘉悦 勲; 吉田 勝; 浅野 雅春; 志田 圭三*; 山中 英寿*; 中井 克幸*; 湯浅 久子*; 鈴木 慶二*; 若林 克己*; 白石 明*; et al.
人工臓器, 13(3), p.1168 - 1171, 1984/00
前立腺等の泌尿器官に薬理(萎縮)作用を有し、ホルモン療法剤として注目されているLH-RH類似物質(アナログ)を放射線重合により親水性アクリレートと疎水性アクリレートの共重合体中に固定化し、その長期リリース挙動、薬理作用などを検討した。担体からのLH-RHアナログの溶出は100日~200日にわたってコンスタントに続き、微量のけ中濃度レベルを維持することがインビトロ実験ならびにラット実験から明らかになった。また前立腺等に対する萎縮効果もラット実感から確かめられた。副作用や異物反応はほとんど認められなかった。この方法は注射投与を頻繁に継続するよりもはるかに筒便で有効であり、臨床的適用性が高いものと判断され、今後前立腺癌の治療法としての発展が期待される。
嘉悦 勲; 吉田 勝; 浅野 雅春; 山田 明夫*; 桜井 靖久*; 中村 光司*; 高崎 健*; 羽生 富士夫*; 中井 克幸*; 山中 英寿*; et al.
人工臓器, 12(2), p.689 - 692, 1983/00
MMC-高分子複合体を低温放射線重合法により、またTS-ポリペプチドあるいはTS-タンパク質複合体を加圧加熱溶解法により試作した。ビニルポリマー系複合体は複合対中の薬物濃度が高いにも拘らず血液障害を認めずかつ抗腫瘍効果を示した。しかしながら、埋入物周辺の癌細胞に対する有効な作用領域は比較的限局性であることが判明した。そこで上述した作用領域を拡大するため、薬物の生体での拡散透過を促進するような物質、例えばUK,PEG,DMSOあるいはSDSを複合体に共存させてその効果を検討した。一方、消化性担体については、放射線照射によって担体の消化速度を早くしたり、あるいは遅くしたりすることが可能であることを見出した。このような担体特性を薬物の情報化に応用し、担体-薬物複合体の試作条件および薬理機能との関連において検討した。
嘉悦 勲; 吉田 勝; 浅野 雅春; 山田 明夫*; 桜井 靖久*; 羽生 富士夫*
人工臓器, 11(1), p.217 - 220, 1982/00
低温放射線重合法により、約5mg力価のMMCを包含した針状ポリマーカプセル(0.8mm径、7mm長)を作成した。そして、重合後のポリマーとガラス鋳型との離型性、針状ポリマーの機械的性質、制癌剤の放出性およびポリマー自体の生体適合性について検討した。ポリマーの離型は液体窒素中で容易に行なうことができた。この場合、ポリマーの親水性、柔軟性が増加すると離型回収率は顕著に低下した。ポリマーの強伸度は湿潤状態の方が乾燥状態のポリマーに比較して、若干低下する傾向が認められた。80%2G-20%14G組成での湿潤時のポリマーのヤング率は2.1
10
dyne/cm
で、この値はNylon66のそれに匹敵する。針状ポリマーからMMCのin vivo放出は約2ヶ月間持続した。また、用いたポリマーの生体適合性はラット皮下部に埋入することによって検討した。その結果、1年間の埋め込みにもかかわらず組織に対する異物・炎症性は非常に軽度であることが判明した。
嘉悦 勲; 吉田 勝; 山田 明夫*; 桜井 靖久*; 中村 光司*; 羽生 富士夫*; 安井 平造*; 多嘉良 稔*; 洒徳 治三郎*
人工臓器, 9(6), p.1128 - 1131, 1980/00
人工材料には生体器官を模擬し、その機能を代行するために用いられる代用人工臓器と、治療のためにデザインされシステム化されたdrug delivery systemのような新しい人工臓器とがある。我々は、埋め込みによって生体内で化学療法を行うための制癌材-高分子複合体を開発し、臨床的にも試験利用される段階に達した。この複合体はビニル系合成高分子を素材とし、放射線重合法により調製されるもので、埋め込み使用に適した長期の薬品作用を有している。 この複合体の利用に当っては、癌の種類、治療の狙いなどによって、きわめて多様な形状と構造への制癌剤の高分子による複合加工が要求され、それぞれの形状、構造と溶出、薬理機能の関係を検討・把握することが求められる。
嘉悦 勲; 熊倉 稔; 山田 明夫*; 桜井 靖久*
人工臓器, 8(1), p.226 - 228, 1979/00
2,3の医用酵素例へばグルコースオキシダーゼ、ウロキナーゼなどを、ポリエチレン、ポリ塩化ビニルなどのプラスチック細管もしくはプラスチックフィルムの表面に有効に固定化する方法を低温放射線重合法を用いて研究した。固定化の方法としてモノマーと酵素緩衝溶液の混合物をプラスチック表面にコーティングし、放射線重合を行わせたが、単純なコーディングでは重合した皮膜と基材の接着性が不足しているため簡単に剥離した。そのため、基材に予め下塗り処理をする方法や、基材にビニルモノマーをグラフトして表面の接着性を改善し、しかるのちコーティングを行って有効な固定化物の皮膜を形成させることができた。また得られた材料の2,3の物性をしらべた。
嘉悦 勲; 吉田 勝; 熊倉 稔; 山田 明夫*; 桜井 靖久*
人工臓器, 8(6), p.797 - 799, 1979/00
放射線を手段としてビニルポリマーに各種制癌剤を複合し、体内埋め込みに適した多様な形状と所望の溶出速度を付与する技術を開発した。動物試験、臨床試験の結果も良好であり、制癌剤の溶出が長期にわたって可能であること、副作用が認められないこと、成形加工が容易であることなどの特長をもっている。このような技術および材料は人工臓器の分野における適用の可能性について考察と提案を行う。(「人工臓器の基礎と周辺技術」のセクションにおいてワークショップの指名発言を行う)
